Литва радовалась разорению России. Она хотела заключить мир в этот удачный для себя момент. Василий и в самом деле желал прекратить войну с Литвой, чтобы обуздать Крым и Казань. 25 декабря 1522 г. был заключен мир на пять лет. Смоленск остался за Россией. Граница двух государств проходила по Днепру. Установили свободу торговли, поручили местным чиновникам решать тяжбы между жителями обоих государств. Так окончилась десятилетняя война с Литвой, славная для Сигизмунда I громкой победой под Оршей, а для России приобретением Смоленска.
Достопамятным событием тех времен была ликвидация в 1525 г. Немецкого (Тевтонского) Ордена. Его владения были превращены в светское герцогство Пруссию. Сигизмунд признал Альбрехта наследственным владельцем бывших орденских городов с условием, чтобы они вечно зависели от Польши, и дал Пруссии герб с изображением черного орла и буквы L5¦, начальной буквы имени Сигизмунда. Ливонской Орден, в течение почти трех веков связанный с Немецким Орденом, остался в печальном уединении среди грозных опасностей, исходивших от двух сильных держав ў Польши и России. Ему оставалось существовать еще лишь 36 лет.
Расширив владения России в результате войны с Литвой, Василий укрепил единовластие. Только Рязанское княжество оставалось самостоятельным, хотя треть его городов относилась к Москве. Князья северские и стародубские, или черниговские, считались слугами российского государя, но имели право на самостоятельное правление. Василий ждал только повода к уничтожению остатков удельной системы. И такой случай представился.
Вдова рязанского князя Агриппина несколько лет правила в своем княжестве от имени малолетнего сына Иоанна. Но когда Иоанн подрос, он торжественно объявил Василию о своей независимости и хотел жениться на дочери Магмет-Гирея. Василий приказал ему прибыть в Москву. Иоанна в 1517 г. посадили под стражу, а Агриппину сослали в монастырь. Это произошло в тот момент, когда Магмет-Гирей шел к Москве. Воспользовавшись всеобщим замешательством в столице, князь Иоанн бежал в Литву, но как сложилась его судьба там неизвестно. Таким образом, будучи около четырех столетий независимым княжеством, Рязань вслед за Муромом и Черниговом присоединилась к северным владениям потомков Мономаха. Многие жители Рязани были переселены в другие районы страны.
Северский князь Василий Шемякин отличался воинской доблестью, наводил страх на Крым и Литву, был верным стражем Южной России. Но великий князь не любил его, помня тяжелый характер деда Василия ў Дмитрия. На Шемякина донесли, он приехал в Москву в августе 1517 г., чтобы оправдаться. Василий III Иоаннович простил его, не усмотрев вины. Еще пять лет Шемякин княжил в Северской земле, но в 1523 г. на него снова донесли, указывая на секретные связи с Литвой. Вторично Василия Шемякина пригласили в Москву, на этот раз его заключили в темницу, где он и умер. К России были присоединены последние удельные княжества на юге страны.
Учитывая сложные взаимоотношения с соседями, Василий решил примириться с крымским ханом Магмет-Гиреем, так как его больше всего беспокоили литовские дела. В это время в Астрахани правил хан Усеин. Он искал покровительства России, но не успел защитить себя от нашествия Магмет-Гирея, который действовал вместе с ногайским ханом. Таким образом почти исполнилась мечта крымского хана об объединении Крыма, Астрахани и Казани. Василий предвидел эту опасность, но для начала он хотел удержать в своем подчинении Казань.
Услышав о завоевании Астрахани, казанский хан Саип-Гирей, уже не боясь России, умертвил всех московских купцов и русского посла Василия Юрьева. Весть дошла до великого князя одновременно с известием о смерти Магмет-Гирея, убитого его бывшими союзниками ў ногайцами. Сайдет-Гирей, новый хан, утвердившийся в Крыму, предложил свою дружбу Василию. Сайдет-Гирей, похваляясь, писал Василию, что у него сильная рать, астраханский хан Усеин ў его друг, казанский хан Саип-Гирей ў брат, ногаи, черкесы и тюменцы ў подданные, польский король Сигизмунд ў холоп. Хан Крыма требовал не беспокоить своего брата в Казани. Василий ответил, что готов на дружбу с крымским ханом, но жить в мире со злодеем Казани не будет. Во время переговоров с Крымом Василий уже начал действовать против казанских татар.